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【课题背景】

近年来，研究发现代谢中间产物（如乳酸、琥珀酸、棕榈酸）不仅是能量代谢的副产物，还可作为信号分子直接参与蛋白翻译后修饰（PTM），动态调控细胞命运。例如：

• 乳酰化：乳酸通过组蛋白乳酰化（如H3K18la）调控基因表达，影响炎症和凋亡（Zhang et al., Nature 2019）。

• 琥珀酰化：琥珀酸积累导致线粒体蛋白琥珀酰化，促进ROS生成和凋亡（Weinert et al., Science 2013）。

• 棕榈酰化：棕榈酸通过S-棕榈酰化修饰死亡受体（如FAS），调控凋亡信号转导（Linder et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2015）。

其中，存在部分科学问题与空白，一是机制不明确：代谢物如何特异性选择修饰靶蛋白？修饰动态如何响应微环境变化（如缺氧、营养胁迫）；二是功能未知：多数代谢物介导的PTM（如乳酰化）在细胞死亡中的角色尚未系统研究；三是转化潜力：能否通过干预代谢-PTM轴开发新型抗肿瘤或神经保护药物？

本课题将揭示代谢调控细胞死亡的新范式，突破传统“代谢供能”认知，提出“代谢物-PTM-死亡信号”三位一体的调控网络；完善PTM与疾病的关联，解析乳酰化/琥珀酰化在肿瘤、神经退行性疾病等中的特异性作用。

【课题方向参考】

1.代谢物-PTM-细胞死亡的动态调控网络

1.1代谢应激与修饰底物供应

研究缺氧、营养匮乏或线粒体功能障碍条件下，乳酸（乳酰化）、琥珀酸（琥珀酰化）、棕榈酸（棕榈酰化）等代谢物的积累如何改变PTM修饰谱，进而影响凋亡（如Bcl-2家族蛋白）、坏死性凋亡（如RIPK3）或铁死亡（如GPX4）的关键蛋白。

1.2实例：

• 乳酰化是否通过修饰p53或HIF-1α调控糖酵解与凋亡的平衡？

• 琥珀酰化对线粒体代谢酶（如SDH）的反馈调节如何影响ROS依赖性细胞死亡？

2. 新型修饰的鉴定与功能验证

• 修饰位点挖掘

利用质谱（LC-MS/MS）联合代谢组学，筛选在特定死亡模式（如铁死亡）中发生乳酰化/琥珀酰化的蛋白，结合分子动力学模拟预测功能影响。

• 功能工具开发

设计代谢物类似物（如乳酸酯类似物）或基因编码的修饰酶突变体（如SIRT5去琥珀酰化酶缺陷模型），验证修饰对死亡信号的直接调控。

3. 代谢酶的双重角色：催化与修饰调控

3.1代谢酶的非经典功能

探究代谢酶（如PKM2、IDH1）是否通过自身PTM（如棕榈酰化）切换代谢流与死亡信号转导功能。

3.2案例方向：

• 棕榈酰化修饰的PKM2是否通过线粒体定位促进凋亡小体形成？

• DH1突变导致的2-羟戊二酸（2-HG）积累如何抑制α-KG依赖性去琥珀酰化酶，从而阻断凋亡？

【适合人群】

生物/药学/基础医学相关专业，神经科学方向为佳；硕士/博士研究生优先；熟悉WB、免疫荧光、免疫组化、神经退行性常用行为学分析。

【课题收获】

• 高质量论文一篇（SCI定向期刊）

• SCI期刊投递与发表指导

• 结业证书

【导师介绍】

Mr. He，C9高校生物学研究生

• 共发表4篇SCI国际期刊，包括Cell子刊Cell Death & Disease (影响因子8.1)，一区期刊. Journal of Agricultural and Food Chemistry (影响因子5.7)，二区生物学Top期刊Free Radical Biology and Medicine (影响因子7.1)，以及二区期刊Plant Cell Reports (影响因子5.3)

• 善于挖掘学生兴趣，尊重学生选择；成功指导多名学生发表SCI论文和本科生毕业论文，全程细致指导；能提供完整的科研思路和科研想法，帮助学生修改论文，积累学术经验

• 可提供申博指导、课题基金申报指导、文献研究指导；可提供研究方向及课题组推荐

【课题安排】

研究周期预估六个月至一年，具体视学员情况调整。

【推荐阅读】

• 2020 Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans

• 2021 Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases

• 2024 OXCT1 functions as a succinyltransferase, contributing to hepatocellular carcinoma via succinylating LACTB